小兒全身性紅斑狼瘡

儘管有許多的研究者投入相當多的精力和時間,自體免疫疾病的發病機轉至今仍不是很清楚。在自體免疫疾病的範圍中,又分成「全身性」和「器官特異性」,全身性自體免疫疾病中以全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)最具代表性。全身性紅斑狼瘡的研究由於發展已久,加上有著跟人類疾病類似的動物模式能夠進行相關的研究,一直為人所重視,但是至目前為止,我們對全身性紅斑狼瘡真正發生的機轉還是不清楚。

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圖片來源/Pixabay

全身性紅斑狼瘡的流行病學

全身性紅斑狼瘡主要侵犯女性,由青春期開始,尤其是具有生育能力的年輕女性。全身性紅斑狼瘡也會侵犯到孩童,但幾乎很少發生在5歲以下的孩童。好幾個研究報告指出,女男發病的比例約為由8:2到9:1不等,至於為何會有性別的差異,目前認為跟性荷爾蒙有著密切的關係。早期的報告指出,流行率約為每十萬人之中有0.6人,近年來由於診斷上的進步及警覺性的提高,流行率又比以前提高了不少。台灣地區如果真的詳細評估流行率,應該約有1至2萬的紅斑狼瘡患者,為數不少。

全身性紅斑狼瘡的臨床表現

全身性紅斑狼瘡的疾病特徵是,會產生許多種不同的自體抗體,認識各種不同的器官及組織,如抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)、抗紅血球抗體(anti-erythrocyte antibody)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody)、風濕因子(rheumatoid factor)、抗細胞質抗體如抗Ro及La抗體(自體抗體的一種)和抗DNA抗體等,造成這些器官及組織的破壞,而引起全身性的症狀。由於這些自體抗體本身或是形成的抗體- 抗原複合物(antigen-antibody complex)會在組織沉積,造成如蝴蝶斑(butterfly erythema)、溶血性貧血、關節炎、血管炎及腎絲球腎炎(glomerulonephritis)等臨床表現。這其中又以抗DNA抗體最具有病理意義,尤其是IgG抗dsDNA抗體。這些IgG抗dsDNA抗體會沉積在腎絲球,造成腎絲球腎炎,甚至導致腎臟衰竭。全身性紅斑狼瘡患者有相當高的比例會導致嚴重的腎病變,甚至因此而死亡。在孩童期所發生的全身性紅斑狼瘡與成人期不同的是,通常都會來得更快,而且一般的病情都是更嚴重。所以小兒過敏風濕科醫師在面對孩童期的紅斑狼瘡時,需要更加戒慎恐懼,因為稍一不慎,可能就會出現較嚴重的後遺症。


全身性紅斑狼瘡的致病機轉

雖然真正的發病機轉仍不明,但一般研究者認為跟遺傳有關,而且是多因子性的遺傳因素。在雙胞胎的研究發現,若是其中一位得到全身性紅斑狼瘡,那麼另一位得到疾病的機會約為40%至60%,不會達到100%。這顯示疾病的發生並非完全由遺傳所決定。

在眾多遺傳因子中,最為人們了解的,還是與主要組織相容抗原(major histocompatibility complex)之間的關係。研究發現,全身性紅斑狼瘡患者HLA-DRw2及HLA-DRw3的頻率增加。

除了遺傳的因素之外,有一些環境中的因子,如病毒感染、汞(mercury)等,也都被認為是引起全身性紅斑狼瘡的原因。目前較為大家所接受的看法是,病人需有一些遺傳因素的背景,但仍需要一些外在因子來激發疾病。這些外來因子包括一些外因性抗原(exogenous antigen),這些抗原可能與自體抗原有交叉反應,進一步導致自體免疫反應。而在之前我們也提到,全身性紅斑狼瘡在女性較多,目前已經有研究證明,女性荷爾蒙會促進B細胞製造更多的抗體,其中當然也包括自體抗體。也因為如此,有為數不少的患者會有在月經來的那個時期,身體會出現較多症狀的經驗,可能就是與荷爾蒙有關。

全身性紅斑狼瘡的治療

目前有關全身性紅斑狼瘡的治療主要包括:

類固醇

雖然大家對類固醇都還是一直有著畏懼和排斥,但是類固醇對全身性紅斑狼瘡的病情控制,目前仍然是不可或缺的藥物。類固醇可以有效地抑制自體反應性免疫細胞的活性,和降低發炎的反應,所以在急性期時,類固醇還是一個最好的治療藥物。當然,類固醇如果劑量太高而且使用過長時,會引起嚴重的副作用,包括如月亮臉、水牛肩、毛髮增生;此外,也會導致骨質疏鬆等症狀。而且,長期的類固醇也會導致精神和睡眠上的問題。

抗瘧疾藥物

(奎寧類藥物──氯奎寧[hydroxychloroquine],商品名plaquenil)

抗瘧疾藥物被用在全身性紅斑狼瘡的治療已經有一段時間,主要的機轉是抑制自體抗原的表現,因此被用來當作輔助性療法。同時,奎寧因為副作用小,在使用上較沒有疑慮。在臨床上,這類藥物用在全身性紅斑狼瘡皮膚表現上的治療,也具有相當不錯的效果。


細胞毒殺性藥物 

細胞毒殺性藥物包括azathioprine(商品名移護寧[Imuran])和cyclophosphamide(商品名愛德星[Endoxan])。 這兩種藥物都被用在全身性紅斑狼瘡的治療,其中移護寧是屬於較常用的藥物,主要的副作用包括骨髓抑制和掉頭髮等副作用。愛德星通常用在較嚴重的併發症,包 括腎臟發炎和血小板低下症等,但是愛德星在較高量使用時會導致較嚴重的副作用,如血尿、嚴重掉頭髮和明顯的骨髓抑制。基本上,愛德星目前大部分還是主要應 用在嚴重腎炎的治療上。

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環孢靈素和tacrolimus

環孢靈素(cyclosporine)和tacrolimus(商品名普樂可復[Prograf]、FK 506)主要是抑制T細胞的功能,所以可以用在免疫抑制的目的上。但是由於這類藥物主要是針對T細胞的過度活化,所以大部分的時候可能還是需要合併其他藥物使用。

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睦體康

目前已經有愈來愈多的臨床醫師將這類藥物當作嚴重腎炎的主要藥物,甚至用來取代副作用較多的愛德星。但是以筆者個人的經驗,睦體康(Myfortic, MMF)對治療腎臟炎的效果還是比不上脈衝式治療(就是一次給大量)的愛德星,所以針對較嚴重的腎炎,還是優先考慮使用愛德星來進行治療。

生物製劑

這兩年來有愈來愈多的生物製劑,主要是類似標靶療法的藥物,被應用到全身性紅斑狼瘡的治療。包括抗CD20抗體(rituximab,商品名莫須瘤[Mabthera])應用在腎臟疾病的治療,有研究顯示,可以用在取代部分愛德星的療程。此外,還有針對B細胞活化的單株抗體──貝利單抗(belimumab[LymphoStat-B])也被應用到全身性紅斑狼瘡,目前台灣還在進行臨床試驗中。此外,還有一個DNA的合成片段「LJP394」,也被用來治療全身性紅斑狼瘡。其主要的機轉是利用此一合成的DNA片段,來競爭體內的DNA,或是其他自體抗原,以降低組織的破壞。

全身性紅斑狼瘡的病程和後遺症

全 身性紅斑狼瘡的患者最嚴重的受犯器官主要為腎臟,許多人因為腎臟功能缺損而導致腎衰竭,甚至需要洗腎來度過這段生活。此外,全身性紅斑狼瘡患者也因為免疫 功能下降而容易受到感染,除了細菌感染外,還包括病毒和真菌的感染,甚至很容易發展成全身性感染疾病。近年來因為治療上的進步,發展成慢性腎衰竭的人數已 比以前降低許多,但是因為大多數的患者可以活得較久,這幾年來出現神經系統受影響的病友反而有增加的趨勢。在小兒全身性紅斑狼瘡治療時需要更加注意的一件 事是,由於小朋友還在成長期,所以應該注意會影響到小朋友生長的類固醇,在使用劑量和期間應多加斟酌。如果可以的話,應考慮使用其他藥物來降低類固醇的使 用量,使之既能夠控制病情又可以讓小朋友順利成長。

結語

全 身性紅斑狼瘡是一種有多種面貌的全身自體免疫疾病,而且隨著病程的進行,可能會侵犯到不同的器官,因此算是較難完全控制的一種自體免疫疾病。但是,隨著最 近藥物和治療的進步,其實我們對此一疾病已經能夠有較好的治療,而且相關患者的存活率和生活品質,也比以前好很多。但是,對小兒全身性紅斑狼瘡的患者,除 了治療他們的疾病外,對他們在成長期的健康成長過程也是非常重要的。

小兒全身性紅斑狼瘡_img_4 《過敏免疫全書》

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